เป็นการค้นพบทางการแพทย์ครั้งใหญ่ที่สุดครั้งหนึ่งในช่วงทศวรรษ 1990 (พ.ศ. 2533-2542) และก็กลายเป็นความผิดหวังครั้งใหญ่ด้วย เมื่อปี 2537 นักวิจัยของมหาวิทยาลัยรอคกีเฟลเลอร์ ในนิวยอร์ค ทำการศึกษาถึงความแตกต่างในหนูทดลองกลายพันธุ์ที่ตัวใหญ่กว่าหนูธรรมดาถึงสามเท่า พบว่าสิ่งที่ทำให้หนูมีขนาดแตกต่างกันก็คือ การขาดฮอร์โมนที่ชื่อ “เลปทิน” เมื่อฉีดฮอร์โมนเลปทินเข้าไป หนูก็จะเริ่มกินอาหารน้อยลงทันที และน้ำหนักก็ลดลงทันตา แต่ปรากฏว่าสิ่งที่ใช้ได้กับหนูนั้น กลับไม่มีผลในคน หรืออาจจะได้ผลในกลุ่มคนจำนวนน้อยที่ไม่มียีนผลิตเลปทิน ซึ่งเป็นลักษณะเดียวกับที่พบในหนู การค้นหาวิธีการง่ายๆ ที่ช่วยรักษาโรคอ้วนนั้นล้มเหลวมาเป็นเวลานับสิบๆ ปี ทั้งนี้เป็นเพราะในอดีตนักวิจัยมองว่าไขมันนั้นเป็นเพียงผลิตผลของการกินมากเกินไป แต่ปัจจุบัน นักวิจัยมองเนื้อเยื่อไขมันเป็นเหมือนอวัยวะหนึ่งที่ทำหน้าที่ได้เองอย่างอิสระ คอยแลกเปลี่ยนข่าวสารกับอวัยวะอื่นๆ ภายในร่างกายโดยผ่านทางกระแสเลือดตลอดเวลา โดยทั่วไป ข้อมูลที่เซลล์ไขมันจะสื่อกับส่วนอื่นๆ จะมีอยู่สองลักษณะ นั่นคือ ถ้าไม่บอกว่า “ฉันอิ่มแล้ว” ก็อาจจะเป็น “ยังมีคูปองแลกเบอร์เกอร์อยู่ในลิ้นชักหน้ารถไม่ใช่รึ?”

             ดร.ไมเคิล ชวาตซ์ จากมหาวิทยาลัยวอชิงตันกล่าวว่า “เรามักจะคิดกันว่า การกินอาหารเป็นเรื่องของความสมัครใจ แต่ปริมาณอาหารที่เรากินเข้าไปนั้น ส่วนหนึ่งก็ขึ้นกับปริมาณไขมันที่เราสะสมอยู่ด้วย” หากถามถึงวิธีที่ดีที่สุดในการลดน้ำหนักแล้ว เขาก็จะตอบว่า “กินให้น้อย แล้วก็ออกกำลังให้มากๆ” แต่ตอนนี้เราเริ่มมีความเข้าใจมากขึ้นแล้วว่าทำไมการค้นหาวิธีลดความอ้วนถึงได้ยากเย็นนัก และก็ไม่ใช่แค่การจัดการกับความอ้วนเท่านั้น แต่ยังต้องระลึกด้วยว่าบางคนก็ต้องรักษาความอ้วนเอาไว้ เพื่อลดผลเสียที่อาจเกิดขึ้นกับสุขภาพของพวกเขา

             ตอนนี้นักวิจัยเริ่มต้นที่ระดับของตัวเซลล์ไขมันกันเลย มันมีลักษณะเป็นลูกกลมๆ เป็นเมือกลื่นมีประกายระยิบ ระยับและมีขนาดเล็กมาก แต่มันก็ยังสามารถทำหน้าที่ที่คล้ายกับโรงงานเคมีเล็กๆ โดยการดูดและปล่อยสารบางอย่างอยู่อย่างต่อเนื่อง เพื่อตอบสนองความต้องการพลังงานของร่างกาย

             เมื่อปริมาณแคลอรีที่รับเข้าสูงกว่าปริมาณที่ใช้ไป เซลล์ไขมันก็จะบวมขึ้นได้จนถึงประมาณหกเท่าของขนาดของเซลล์ที่เล็กสุด และเริ่มเพิ่มจำนวนทวี คูณจากสี่หมื่นล้านเป็นหนึ่งแสนล้าน ในผู้ใหญ่โดยเฉลี่ย (การลดน้ำหนักจะทำให้เซลล์ไขมันหดเล็กลง และทำให้มีเมแทบอลิซึมลดลง แต่โดยรวมแล้วจำนวนของเซลล์ไขมันจะลดลงช้ามาก ไขมันต้องมีเส้นเลือดฝอยมาหล่อเลี้ยงจำนวนมาก ซึ่งจะทำให้เกิดผลกระทบไปถึงระบบของหลอดเลือดหัวใจ โรคอ้วน ทำให้เกิดอันตรายต่อข้อต่อต่างๆ และนำไปสู่โรคข้อเสื่อม การสะสมของไขมันรอบๆ หลอดลม อาจไปขัดขวางการ หายใจ เมื่อกล้าม
เนื้อมีการคลายตัวในเวลานอนหลับ และไขมันก็ทำให้เราไม่อยากออกกำลังกาย โดยไปสั่งสมองว่า“ไม่มีทางหรอกที่ฉันจะออกไปข้างนอกในชุดวิ่ง ถ้ามันยังไม่มืด”

             นักวิจัยมีความเชื่อมากขึ้นว่ากลไกการทำงานของไขมัน เป็นเบาะแสของทั้งในเรื่องความดื้อด้านของโรคอ้วน และโรคที่เกี่ยวข้อง รวมถึง โรคหัวใจ เบาหวาน และแม้กระทั่งมะเร็งบางชนิด เลปทินเป็นหนึ่งในตัวส่งข้อมูลทางเคมีที่เซลล์ไขมันผลิตออกมา นอกจากนี้ยังมีสารที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือด (pro-clotting agent) สารที่ทำให้เส้นเลือดหดตัว (ซึ่งทำให้ความดันโลหิตสูงขึ้น) และสารที่ทำให้เกิดการอักเสบ และต้านการอักเสบ ที่มีอิทธิพลอย่างมากต่อร่างกาย

             มีการค้นพบว่าเนื้อเยื่อไขมันยังทำให้เกิดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในร่างกายซึ่งเป็นตัวการทำให้เกิดการอักเสบได้ด้วย ดูเหมือนว่าร่างกายจะจับสังเกตถึงแคลอรีที่เกินมาราวกับว่ามันเป็นสิ่งแปลกปลอมที่บุกรุก ซึ่งสามารถสันนิษฐานได้ว่า นี่อาจเป็นหน้าที่หนึ่งของไขมัน แต่การอักเสบนั้น ปัจจุบันก็มองกันว่าเป็นกลไกสำคัญในโรคหัวใจ ซึ่งมีความสำคัญมากกว่าการที่เส้นเลือดแดงของหัวใจตีบ เนื่องจากการสะสมของคอเลสเทอรอลเสียอีก

             เซลล์ไขมันเองยังหลั่งฮอร์โมนเอสโตรเจนออกมาด้วย ซึ่งจะมีส่วนเกี่ยวข้องกับมะเร็งบางชนิดแต่ที่เริ่มชัดเจนกว่านั้นอีกก็คือ การค้นพบว่าไขมันเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับโรคซึ่งจะ ทำลายหลอดเลือด และนำไปสู่โรคเกี่ยวกับหลอดเลือดหัวใจ และตาบอด และปัจจุบันนี้นักวิจัยก็เริ่มสงสัยว่า จุดเริ่มของเบาหวานนั้น อย่างน้อยต้องมีมูลเหตุส่วนหนึ่งมาจากไขมัน โดยเฉพาะสารสองชนิดที่สร้างโดยเซลล์ไขมัน ได้แก่ สารที่ทำให้เนื้องอกตายเฉพาะส่วนชนิดแอลฟ่า (tumor necrosis factoralpha) และรีซิสติน ที่ขัดขวางการทำงานของอินซูลิน อันเป็นฮอร์โมนที่จะไปกระตุ้นการนำกลูโคสจากกระแสโลหิตไปสู่เซลล์ และการต้านอินซูลินก็คือสัญญานของการเป็นเบาหวานอย่างเต็มตัวนั่นเอง ผล กระทบอีกอย่างหนึ่งของรีซิสตินก็คือ มันจะไปกระตุ้นตับให้เปลี่ยนกรดไขมันเป็นกลูโคส ซึ่งเป็นกระบวนการที่มีประโยชน์ในยามที่ขาดแคลนอาหาร ชั่วคราว แต่ก็เป็นโอกาสให้เกิดอันตรายได้ หากว่าเรามีปัจจัยเสี่ยงของการเป็นเบาหวาน อยู่ แต่ผลกระทบของรีซิสติน นั้นจะถูกลดลงให้สมดุลด้วย อดิโพเนคทิน (adiponectin) ซึ่งเป็นสารอีกชนิดที่ ไขมันสร้างขึ้น

             อดิโพเนคทินจะช่วยลดการอักเสบ เพิ่มความไวของอินซูลิน (ซึ่งจะช่วยลดน้ำตาลในกระแสเลือด) และดูเหมือนจะช่วยในการปรับสมดุลของคอเลสเทอรอลชนิด HDL (ไขมันตัวดี) กับ LDL (ไขมันตัวเลว) อีกด้วย แต่ถ้าเรายิ่งอ้วนเท่าไหร่ นั่นก็หมายความว่าเซลล์ไขมันเต็มไปด้วยไขมัน ร่างกายก็จะยิ่งสร้าง รีซิสตินมากขึ้น และอดิโพเนคทินก็จะยิ่งน้อยลงเท่านั้น

             วัตถุประสงค์ของการวิจัยนั้นไม่ใช่เพื่อพิสูจน์ว่าความอ้วนเป็นสิ่งไม่ดีสำหรับคุณๆ แต่ข้อมูลทางสถิติก็ออกมาในทำนองนั้น การเรียนรู้เกี่ยวกับกลไกทางชีวเคมีของไขมันเป็นขั้นแรกของความพยายามที่จะหยุดยั้งไขมัน ตัวอย่างเช่น นักวิจัยที่ศึกษาเกี่ยวกับสารประกอบที่สามารถยับยั้งเอนไซม์ที่ไปกระตุ้น ตัวต้านอินซูลิน (แม้ว่าจะยังคงห่างไกลจากการใช้กับมนุษย์ก็ตาม) หรือ ยา เบาหวานกลุ่มหนึ่งที่ชื่อ TZDs (รวมถึง Avandia และ Actos) ที่มีการค้นพบว่ามันจะไปกระทำต่อตัวรับ (receptor) ในเซลล์ไขมัน ส่งผลต่อการเผาผลาญของกลูโคสทั่วร่างกาย การเข้าใจว่ายาเหล่านี้ทำงานอย่างไร เป็นขั้นตอนสำคัญในการที่จะพัฒนาต่อไป

             การบุกเบิกทางความคิดที่สำคัญอีกเรื่องเมื่อเร็วๆ นี้ก็คือ การค้นพบโดยบังเอิญว่า เซลล์ไขมันในอวัยวะที่ต่างกันนั้นมีพฤติกรรมที่ต่างกัน และดังนั้นการกระจายตัวของไขมันในแต่ละคน ก็จะเป็นตัวชี้ถึงสุขภาพของคนเหล่านั้นด้วย ไขมันที่สะสมอยู่ที่สะโพกหรือต้นขา ที่เรียกกันว่าเป็นรูปร่างแบบลูกแพร์ จะดูเป็นมิตรมากกว่า เพราะมันจะมีความตื่นตัวทางเมแทบอลิซึมน้อยกว่าชนิดที่สะสมอยู่รอบๆ อวัยวะต่างๆ บริเวณช่องท้อง (แน่นอนว่าการทำให้ไขมันหายไปจากต้นขาย่อมทำได้ยากกว่า) แต่ไขมันที่มีอยู่ตามช่องท้องมีความสัมพันธ์อย่างมากกับเบาหวาน ความดันโลหิตสูงและไตรกลีเซอไรด์สูง ไขมันตามช่องท้องสร้างสารประกอบประเภทที่ทำให้เกิดการอุดตันและอักเสบมากกว่าไขมันใต้ผิวหนังที่กระจายอยู่ทั่วร่างกาย แต่ไขมันตามช่องท้องนั้นจะหายไปได้เป็นที่แรกเมื่อเราออกกำลังกาย และแม้ว่าเราจะดูดไขมันใต้ผิวหนังออกไป 10 กิโลกรัม ก็ไม่ได้ช่วยทำให้กลุ่มผู้หญิงที่อ้วนมีสุขภาพโดยรวมดีขึ้น แต่ถ้าเราลดไขมันจำนวนเท่าๆ กันนี้ลงได้โดยการลดอาหารและออกกำลัง เซลล์ไขมันก็จะสร้างสารเคมีเหล่านี้น้อยลง

             นักวิจัยยังคงหวังที่จะพบทางลัด ในการลดน้ำหนัก ไม่ต้องสงสัยเลยว่า เลปทินมีบทบาทสำคัญในกลไกของสมดุลเพื่อปรับให้น้ำหนักมีความคงที่โดยไม่ต้องใช้ความพยายามอย่างจริงจัง แม้กระทั่งในคนที่น้ำหนักเกินอย่างคงที่ คน(หรือหนู)ที่ไม่สามารถสร้างเลปทินได้เลยจะไม่สามารถควบคุมการกินอาหารได้ หนูปกติที่ได้รับเลปทินในปริมาณที่มากเกินจะมีน้ำหนักลดลง แต่เลปทินไม่ได้มีผลแค่ในเรื่องการกินอาหารเท่านั้น มีการค้นพบว่า เลปทินที่เพิ่มขึ้นทำให้ฮอร์โมนที่เร่งการเผาผลาญมีการเผาแคลอรีเร็วขึ้น (ในทางตรงข้าม เมื่อปริมาณเลปทินลดลง อัตราการเผาผลาญก็จะช้าลง) ถ้าเช่นนั้น ทำไมคนอ้วนจึงไม่สามารถเพียงแค่กินเลปทินเข้าไป แล้วก็ทำให้หุ่นเพรียวบางได้บ้างล่ะ?

             ไม่มีใครรู้คำตอบแน่นอน แต่ก็มีงานวิจัยหลายชิ้นที่มุ่งไปในแนวคิดของสมมติฐานเกี่ยวกับ “การต้านทานเลปทิน” ซึ่งสมองและระบบต่อมไร้ท่อไม่สามารถตอบสนองต่อปริมาณของเลปทินที่สูงขึ้นเนื่องมาจากการที่น้ำหนักเพิ่มได้ บริษัทยาหลายแห่งกำลังค้นคว้ายาที่จะช่วยเพิ่มความไวต่อเลปทิน แต่มันคงจะไม่ง่ายอย่างที่ว่า เพราะร่างกายเองมีหลายระบบที่คาบเกี่ยวกันอย่างซับซ้อน มีการตอบสนองต่อกันเป็นวงทั้งด้านบวกและลบ หนึ่งในนี้ก็คือ ฮอร์โมนเกรลิน (ghrelin) ซึ่งส่งสัญญาณไปยังสมองว่าให้กินอาหารเมื่อท้องว่าง และทำให้ช้าลงเมื่อท้องอิ่ม คนไข้บางคนที่ถูกทดลองด้วยเครื่องกระตุ้นไฟฟ้า (pacemaker) ซึ่งจะไปหลอกให้ระบบของเกรลิน เชื่อว่าท้องอิ่ม นอกจากนี้ ยังมีมีศูนย์แห่งความพอใจอยู่ที่สมอง ซึ่งจะมีอาหารเป้าหมายที่ชอบอยู่ ยาที่ใช้ทดลองที่ชื่อ ไรโมนาบานท์ (rimonabant) จะไปยับยั้งการทำงานของสมองส่วนแคนาบินอยด์ (cannabinoid ที่เรียกเช่นนั้นเพราะมันเป็นส่วนเดียวกับสมองที่ถูกกระตุ้นโดยกัญชา) ซึ่งเป็นส่วนควบคุมความหิว และทำให้ความอยากอาหารลดลงอยู่ในระดับที่ปกติ

             ไถึงแม้ว่าปัจจุบัน ไขมันจะทนต่อสารเคมีทุกอย่าง แม้แต่การการผ่าตัดบายพาสกระเพาะอาหารก็ยังไม่ค่อยได้ผล นักวิจัยคงต้องพยายามหาหนทางกันต่อไป คำแนะนำที่สำหรับคนที่อยากลดน้ำหนักที่ดีที่สุดในขณะนี้จึงยังคงมีแต่เพียงว่า “กินให้น้อยลง และออกกำลังให้มากขึ้น” เท่านั้น