พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงตระหนักว่าสุขภาพพลานามัยของประชาชนเป็นปัจจัยและพลังสำคัญในการพัฒนาประเทศ
          ดังนั้น พระราชกรณียกิจในส่วนของการดูแลรักษาสุขภาพราษฎรยามป่วยไข้ พระองค์ทรงไม่ทอดทิ้งประชาชน โดยสน พระราชหฤทัยในพระราชกรณียกิจด้านการแพทย์และสาธารณสุขเป็นอันมาก
          หลักฐานหนึ่ง คือ การที่พระราชทานพระบรมราชานุญาตให้สร้างโรงพยาบาลเพื่อบำบัดทุกข์บำรุงสุขให้แก่พสกนิกร ซึ่งหมายถึง "โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช"
          21 แห่งทั่วประเทศ เพื่อให้การรักษาพยาบาลผู้เจ็บป่วยในถิ่นทุรกันดาร ดังที่ทราบกันดีว่าในอดีตประเทศไทยเผชิญกับภัยคุกคามตามแนวชายแดน ส่งผลให้ประชาชนในถิ่นทุรกันดารประสบปัญหาขาดแคลนด้านสาธารณสุข
          แรกเริ่ม ในสมัยรัฐบาล ศ.ธานินทร์ กรัยวิเชียร
          ได้มีมติคณะรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 28 ธันวาคม 2519 ให้จัดสร้างโรงพยาบาลขึ้นเพื่อน้อมเกล้าฯ ถวายสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามมกุฎราชกุมาร (พระอิสริยยศในขณะนั้น) และได้แต่งตั้งคณะกรรมการขึ้นคณะหนึ่งชื่อว่า "คณะกรรมการดำเนินการจัดสร้างโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช"
          โดยมีนายกรัฐมนตรีเป็นประธานกรรมการวางโครงการจัดหาทุนในการดำเนินการตามโครงการดังกล่าว
          ปรากฏว่า มีประชาชนผู้จงรักภักดีจากทั่วประเทศพร้อมใจกันบริจาคทรัพย์สินและที่ดิน สมทบทุนเป็นจำนวนมาก และเพื่อที่จะให้การดำเนินการบรรลุวัตถุประสงค์ และสนับสนุนให้โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ที่จัดสร้างขึ้นสามารถให้บริการประชาชน ทหาร ตำรวจ และพลเรือน ได้ด้วยดีตลอดไป สมควรที่จะนำทรัพย์สินที่ประชาชนร่วมกันบริจาคจัดตั้งเป็นมูลนิธิขึ้น จึงได้ดำเนินการจดทะเบียนเป็นมูลนิธิเมื่อวันที่ 19 กรกฎาคม 2520 ชื่อว่า "มูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช"
          โดยมีนายกรัฐมนตรีเป็นประธานมูลนิธิ
          คณะกรรมการมูลนิธิ ได้มอบหมายให้กระทรวงสาธารณสุขดำเนินการจัดสร้างโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชขึ้นในท้องที่ต่างๆ ทั่วประเทศ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในท้องถิ่นที่ห่างไกลและทุรกันดาร จำนวน 20 แห่ง ใน 20 จังหวัด โดยสร้างขึ้นในครั้งแรกเป็น โรงพยาบาล ขนาด 30 เตียง ในการก่อสร้างครั้งแรกใช้เงินของ "มูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช" ทั้ง 20 แห่ง เป็นเงิน 164,462,515 บาท และได้จัดสร้างเพิ่มอีก 1 แห่ง รวมเป็น โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช 21 แห่ง
          โดยกระทรวงสาธารณสุขเป็นผู้รับผิดชอบในการดำเนินการเมื่อก่อสร้างแล้วเสร็จ สนับสนุนทางด้านวัตถุ กำลังเจ้าหน้าที่ และวัสดุครุภัณฑ์ตลอดจนเครื่องมือเครื่องใช้ในทางการแพทย์ เพื่อให้บริการแก่ประชาชนด้วยดีตลอดมา
          ปัจจุบันนี้ โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชทั้ง 21 แห่ง ได้เปิดให้บริการแก่ประชาชน ทหาร ตำรวจ และพลเรือนได้อย่างกว้างขวาง จึงทำให้ผู้มีจิตศรัทธาบริจาคเงิน สมทบค่าก่อสร้างในการขยาย โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช เป็นโรงพยาบาลขนาดใหญ่ขึ้นและได้มีการพัฒนาคุณภาพของโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ขึ้นเป็นลำดับต่อมา
          ในการนี้ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว องค์นายกกิตติมศักดิ์ของมูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ได้เสด็จพระราชดำเนินไปทรงเป็นประธานในพิธีวางศิลาฤกษ์ และเสด็จพระราชดำเนินไปทรงเปิดโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชด้วยพระองค์เองทั้ง 21 แห่ง โดยทั้งหมดก่อตั้งขึ้นพร้อมกันระหว่างปี พ.ศ.2520-2522 ดังนี้
          ภาคเหนือ
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช เชียงของ อ.เชียงของ จ.เชียงราย
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ตะพานหิน อ.ตะพานหิน จ.พิจิตร
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช นครไทย อ.นครไทย จ.พิษณุโลก
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ปัว อ.ปัว จ.หวัดน่าน
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช หล่มเก่า อ.หล่มเก่า จ.เพชรบูรณ์
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช เด่นชัย อ.เด่นชัย จ.แพร่
          ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ท่าบ่อ อ.ท่าบ่อ จ.หนองคาย
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช บ้านดุง อ.บ้านดุง จ.อุดรธานี
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช สว่างแดนดิน อ.สว่างแดนดิน โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช เดชอุดม อ.เดชอุดม จ.อุบลราชธานี
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช เลิงนกทา อ.เลิงนกทา จ.ยโสธร โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช กุฉินารายณ์ อ.กุฉินารายณ์ จ.กาฬสินธุ์
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช กระนวน อ.กระนวน จ.ขอนแก่น โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ธาตุพนม อ.ธาตุพนม จ.นครพนม โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ด่านซ้าย อ.ด่านซ้าย จ.เลย
          ภาคกลาง
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช สระแก้ว อ.เมือง จ.สระแก้ว
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช จอมบึง อ.จอมบึง จ.ราชบุรี
          ภาคใต้
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช เวียงสระ อ.เวียงสระ จ.สุราษฎร์ธานี
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ฉวาง อ.ฉวาง จ.นครศรีธรรมราช
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช สายบุรี อ.สายบุรี จ.ปัตตานี
          โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ยะหา อ.ยะหา จ.ยะลา
          ทั้งนี้ โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช (รพร.) เป็นโรงพยาบาลชุมชนประจำอำเภอสังกัดกระทรวงสาธารณสุข (ยกเว้นโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช สระแก้ว และโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช เดชอุดม ที่เป็นโรงพยาบาลทั่วไป) มีขีดความสามารถระดับปฐมภูมิ (Primary Care) หรือระดับทุติยภูมิ (Secondary Care) ในบางแห่ง มีจำนวนเตียง 30-200 เตียง ดำเนินการโดย "มูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช"
          ตลอดเวลาที่ผ่านมา พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวเสด็จพระราชดำเนินไปทรงเยี่ยมโรงพยาบาลอย่างสม่ำเสมอ รวมทั้งพระราชทานพระราชทรัพย์สนับสนุนให้มีอุปกรณ์การแพทย์ ตลอดจนเครื่องมือเครื่องใช้ที่ทันสมัยเพื่อสามารถให้บริการที่ดีแก่ประชาชน
          ดังพระราชดำรัสที่พระราชทานไว้ ณ กรมทหารมหาดเล็กราชวัลลภรักษาพระองค์ วันที่ 17 มิถุนายน 2529 ความตอนหนึ่งว่า
          ".ทุกคนที่ทำงานให้กับโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช จะต้องไม่ลืมว่าโรงพยาบาลนี้กำเนิดขึ้นจากความมุ่งปรารถนาอันแรงกล้าของคนไทยทั่วราชอาณาจักร ที่ต้องการจะเห็นผู้ที่อยู่ในท้องถิ่นทุรกันดารทุกหนแห่งได้รับความเอาใจใส่ รักษาพยาบาลเป็นอย่างดี ให้ปลอดภัยจากความเจ็บไข้โดยทั่วถึงเสมอหน้ากัน."
          นอกเหนือจากโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชแล้ว พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวยังทรงปฏิบัติพระราชกรณียกิจด้านการสาธารณสุขอีกหลายประการ เช่น เมื่อปี พ.ศ. 2537 ทรงพระกรุณา โปรดเกล้าฯ รับเป็นประธานกรรมการอำนวยการจัดสร้างอาคารศูนย์โรคหัวใจ สมเด็จพระบรมราชินีนาถ และยังทรงเป็นประธาน ในการจัดสร้าง "มูลนิธิกาญจนบารมี"
          ศูนย์บำบัดรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งแบบครบวงจรแห่งแรกในประเทศไทย เพื่อถวายเป็น พระราชกุศลแด่ พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพล อดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร เนื่องในโอกาสมหามงคลเถลิงถวัลย ราชสมบัติเป็นปีที่ 50 โดยทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้คณะกรรมการโครงการกาญจนบารมี ดำเนินการจัดตั้งมูลนิธิกาญจนบารมี ขึ้นใน วันที่ 15 กรกฎาคม 2540
          ต่อมา พระราชทานพระราชดำริให้จัดตั้งศูนย์สุขภาพชุมชนที่หมู่บ้านสันติ 2 ต.แม่หวาด อ.ธารโต จ.ยะลา หลังจากเสด็จพระราชดำเนินไปทรงเยี่ยมราษฎรบ้านสันติ 2 เมื่อวันที่ 3 กุมภาพันธ์ 2550 เวลานั้น มีพระราชกระแสรับสั่งให้ผู้อำนวยการศูนย์อำนวยการ บริหารจังหวัดชายแดนใต้ (ศอ.บต.) แม่ทัพภาค 4 และผู้ว่าราชการจังหวัดยะลา ประสานการดำเนินงานทหารช่างมาช่วยก่อสร้างอาคาร จนกระทั่งก่อสร้างแล้วเสร็จเมื่อวันที่ 14 สิงหาคม 2550 และเปิดให้บริการตั้งแต่วันที่ 16 สิงหาคม 2550 เป็นต้นมา
          และทุกครั้งที่เสด็จพระราชดำเนินไปทรงเยี่ยมราษฎรในส่วนภูมิภาค จะทรงพระกรุณาโปรดเกล้าโปรดกระหม่อมให้คณะแพทย์ที่ตามเสด็จ ตรวจรักษาโรคแก่ประชาชน และทรงรับผู้ป่วยที่ยากไร้ไว้ในพระบรมราชานุเคราะห์
          ช่วงปี  พ.ศ. 2554 พระองค์ได้ทรงสนับสนุนโครงการตรวจสุขภาพภิกษุ สามเณร และผู้นำศาสนา เฉลิมพระเกียรติ พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร เนื่องในโอกาสพระราชพิธีมหามงคลเฉลิมพระชนมพรรษา 7 รอบ 5 ธันวาคม 2554
          เมื่อวันที่ 11 สิงหาคม 2560 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว เสด็จออก ณ พระที่นั่งอัมพรสถาน พระราชวังดุสิต พระราชทานพระบรมราชวโรกาสให้ ศ.นพ.ประสิทธิ์ วัฒนาภา คณบดีคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล นำคณะผู้บริหารของคณะแพทยศาสตร์ฯ เข้าเฝ้าฯ รับพระราชทานเงินจำนวน 100 ล้านบาท ซึ่งเป็นรายได้จากการจำหน่ายสมุดไดอารี่ภาพการ์ตูน ฝีพระหัตถ์ เพื่อสมทบทุนสร้างอาคารนวมินทรบพิตร 84 พรรษา โรงพยาบาลศิริราช คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล
          นับเป็นพระมหากรุณาธิคุณอย่างหาที่สุดมิได้ต่อโรงพยาบาลศิริราชและประชาชนทั่วไปที่จะได้รับการรักษาพยาบาลในสถานพยาบาลที่ดีและมีความพร้อมทางการแพทย์ในทุกด้านอย่างสมบูรณ์
          นี่เป็นเพียงส่วนหนึ่งที่แสดงถึงพระราชหฤทัยอันมุ่งมั่นที่จะบรรเทาทุกข์ให้แก่ราษฎร โดยจากวันนั้นถึงวันนี้ คนไทยก็ได้ประจักษ์ว่าพระราชกรณียกิจทั้งหลายทั้งปวงที่พระองค์ทรงปฏิบัตินั้นมากมายสุดจะพรรณนา
          ที่สำคัญพระองค์ทรงปฏิบัติด้วยพระราชหฤทัยห่วงใยประชาชนและประเทศชาติบ้านเมือง ทรงพระวิริยอุตสาหะในการบำบัดทุกข์ บำรุงสุข พัฒนาอาชีพและชีวิตความเป็นอยู่ของราษฎร เฉกเช่นเดียวกับงานด้านอื่นๆ ที่ทรงดำเนินตามรอยพระยุคลบาทพระบรมราชชนกโดยแท้